Né à Chicago le 25 septembre 1957, Michael Madsen est le fils d'Elaine (une poétesse et productrice de télévision) et de Calvin Madsen (un pompier)1. Ses grands-parents paternels étaient danois et sa mère a des ancêtres irlandais et amérindiens.
Michael Madsen se prend de passion pour le cinéma durant son adolescence rebelle et difficile, alors qu'il vit au sein d'une famille unie à Chicago. Après avoir vécu de petits boulots (peintre en bâtiment, aide-soignant…), il décroche ses premiers rôles dans des séries comme Deux flics à Miami, jusqu'à son premier film, en 1983, Wargames aux côtés du jeune Matthew Broderick.
Après avoir traqué Val Kilmer jusqu'à la mort dans Kill Me Again en 1989 puis avoir été le petit ami compréhensif de Susan Sarandon dans le film culte Thelma et Louise en 1991, c'est en 1992 qu'il acquiert la notoriété auprès du grand public grâce à son interprétation sadique et terrifiante de Mr. Blonde dans Reservoir Dogs, le premier film de Quentin Tarantino qui fait sensation à Cannes.